趋势中的先声药业

10月27日,先声药业在港交所正式敲锣上市。在此次上市前的招股认购阶段,先声药业吸引了包括淡马锡全资子公司、复星实业、高瓴资本、南京高新投、清池资本等在内的明星和政府机构认购价值超过13亿元的股份。从纽交所私有化退市之后,先声药业时隔6年再次登陆港交所,此次又是凭什么赢得了众多明星机构的青睐?

江苏先声药业成立于1995年,成立之时主要从事药品的销售、营销及经销;6年之后,通过收购海南先声的控股权,获得制药能力并组建自主研发队伍,由此也开启了“研+产+销”一体化历程。2007年,先声药业作为中国首家生物和化学制药公司在纽约证券交易所上市,也曾以超10亿美元的市值,刷新亚洲化学生物药企的IPO记录;然而,此后的一些变化使其选择在2013年完成私有化。在仿制药时代,凭借着一体化优势,先声药业的产品在整个医药市场占据了重要的市场份额。

先声药业专注于肿瘤、中枢神经系统疾病、自身免疫疾病等领域。根据招股书披露的信息,2017-2019年先声药业的营业收入由38.68亿元增长至50.37亿元,年复合增长率为14.1%,净利润由3.50亿元增长至10.04亿元,年复合增长率高达69.2%。

在肿瘤领域,先声药业2017-2019年销售收入分别为10.05亿、12.80亿和15.69亿,占同期药品销售收入的百分比为26.2%、29.7%、32.7%。核心产品包括恩度(重组人血管内皮抑制剂)、捷佰舒(注射用奈达铂)、捷佰立(注射用培美曲塞二钠)及中人氟安(5-氟尿嘧啶植入剂)。其中,奈达铂中国市场份额占比最高,培美曲塞由于未进入集采,占比份额较少。

在中枢神经系统疾病领域,先声药业的2017-2019年销售收入分别为12.76亿、12.02亿和9.37亿,占同期药品销售收入的33.3%、27.9%、19.5%。其中,核心主要产品必存(依达拉奉注射液)占据了国内同类产品最大的市场份额。

在自身免疫疾病领域,先声药业的的2017-2019年销售收入分别为4.23亿、5.38亿和8.14亿,占同期药品销售收入的百分比为11.0%、12.5%和17.0%,核心产品包括艾得辛(艾拉莫德片)及英太青(双氯芬酸钠缓释胶囊/凝胶),其中双氯芬酸钠在国内同类产品中的市场份额较高。

由以上数据可以看出,先声药业的肿瘤、中枢神经、自身免疫疾等药品业务种占据了国内药品市场份额的24.7%,并且奈达铂、依达拉奉、双氯芬酸钠更是占据同类产品中较多的市场份额,也证明先声药业目拥有一支战斗力强悍的商业化队伍。

在仿制药带量采购,国内医药产业整体创新升级的大背景下,出色的商业化能力既是先声药业开展各种创新药项目BD合作的一个优势,同时也是先声转战创新药舞台的,实现创新驱动公司业务增长的一个保障。

2020年,几乎所有的行业和企业都受到了疫情的影响。再加上集采和医保目录调整等因素,先声药业的公司销售收入和利润也双双下滑,2020上半年实现营收19.25亿,同比下滑20.25%;净利润1.84亿,同比下滑超过60%。但是,先声药业在研发的投入上并未减少,反而持续加码。2017年、2018年、2019年以及2020H1,先声药业的研发投入占同期总收入分別为5.5%、9.9%、14.2%及23.6%。研发投入的绝对金额也在逐年增多,特别是2020H1销售和利润下滑的情况下,上半年投入的研发成本高达4.54亿元,是2019年同期水平的近2倍。

在加大研发投入的同时,先声药业也建立了庞大的研发队伍和先进的研发中心。研发队伍超过了750人,并建成了南京、上海和波士頓三个研发中心,搭建国家重点实验室。2020年,创新投入成果显现,先声药业在国内上市两款创新产品:恩瑞舒(阿巴西普注射液)和先必新(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)。

恩瑞舒(阿巴西普注射液)于2020年1月在中国获得进口药品注册证。阿巴西普是由百时美施贵宝公司开发的一款CTLA4-Fc融合蛋白,也是全球自身免疫疾病领域第一和目前唯一一种T细胞选择性共刺激免疫调节剂。作为一种选择性T细胞共刺激调节剂,阿巴西普通过与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合,阻断后者与T细胞上的CD28的相互作用,从而抑制T细胞激活,而激活的T-细胞被认为与多种炎症性疾病相关。阿巴西普可与TNF-α抑制剂以外的其他DMARDs(比如甲氨蝶呤)联用,用于DMARDs疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎。

阿巴西普具有显著的疗效,能有效改善类风湿关节炎患者症状,降低疾病活动度,提高患者生存质量。在与修乐美进行的类风湿性关节炎头对头试验(AMPLE)中,阿巴西普与阿达木单抗的有效性相当,阿巴西普组因不良反应停药的更少(3.8% vs 9.5%)。AMPLE也是第一个头对头对比两种生物制品治疗类风湿性关节炎的临床试验,在显示两种疗法几乎同等有效情况下,进一步证明了阿巴西普的良好安全性,而国内上市的阿巴西普采用皮下注射,患者的依从性更好。

在前有高山(阿达木单抗)后有追兵(Jak抑制剂)的类风湿关节炎领域,阿巴西普上市后的全球销售收入逐年增长,2019年达到32亿美元,足见其市场认可度。RA市场在疗效、价格和安全性方面均有未满足的需求,阿巴西普的中国商业化之路可能荆棘,价格也是不可忽视的因素,但头对头的有效性和良好的安全性已经足够区分产品,对于以销售起家,在仿制药竞争时代仍能游刃有余的先声药业,手握阿巴西普这手好牌或许会打出不一样的花火。

2020年7月,先声药业的先必新(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)获NMPA批准,用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍,这也是全球近五年来唯一获批的脑卒中新药。先必新由依达拉奉和右莰醇以4:1的配比组合而成,在清除自由基、抗炎以及改善血脑屏障通透性等方面具有多重作用机制。

2019年依达拉奉被纳入监控目录,并在2020年剔除医保用药,导致先声的必存销售额下降,这块业务受影响的企业并不止先声药业。不过,先声药业在成功上市先必新之后又能一定程度上对冲这块业务的下滑。先必新的疗效明显高于依达拉奉单方治疗,在一项约1200名急性缺血性脑卒中患者参与的随机、双盲、阳性对照、头对头比较的III期研究中,依达拉奉右莰醇注射用浓溶液较依达拉奉单药注射液显示出明确的疗效优势,临床安全性相似,并大幅度将现有治疗窗从24小时延长至48小时。

依达拉奉上市企业多达20余家,包括先声药业在内的多家企业也已经提交了一致性评价申请,但在纳入监控目录并剔除医药用药之后,先声药业或许可以凭借先必新走出低价拼量的竞争。若后续可以进入医保,在有效性已经证明的前提下,无疑可以迅速占领脑卒中市场。

创新药浪潮已经无法阻挡,无论是政策、市场还是资本,都在加速着创新药的开发步伐。先声药业也在积极拥抱创新浪潮,通过自主研发和引进在围绕肿瘤、中枢系统疾病和自身免疫疾病布局了50余款不同机制的创新药产品。

肿瘤产品是全球新药开发投入占比最高的领域。中国的癌症发病率呈增长趋势,患病人数由2015年的400万例增长至2019年的440万例,预期2024年将达到500万例。肺癌是中国癌症中发病率最高的瘤种,预计2019年将有近90万例,其中非小细胞肺癌占比约为85%,小细胞肺癌约为15%。此外,胃癌、结直肠癌、肝癌和食道癌也是中国特色高发瘤种。伴随着发病人数的激增,国内肿瘤市场也在不断扩大,据弗若斯特沙利文分析显示,中国的肿瘤医药2019年将达人民币1827亿元,预期至2024年将进一步增加到3672亿元,届时,肿瘤药品将占整个中国医药市场的16.5%。

如此庞大的疾病领域,当然吸引众多企业入局。先声药业通过自主研发和引进,在肿瘤领域布局的创新药产品最多,涵盖VEGFR/EGFR、CD19、NTRK/ROS1、CDK4/6、PD-L1、PD-L1/IL15、PD-L1/TGFβ等众多热门靶标,单克隆抗体、小分子药物和CAR T等产品在研发管线中均有涉及。对于这些热门靶点,产品的差异化将至关重要,而在这方面,先声药业的产品布局也算是具有自己的特色。

Trilaciclib是G1 Therapeutics公司开发的一款CDK4/6抑制剂,先声药业在2020年8月3日发布公告,宣布获得独家许可引进Trilaciclib在大中华地区(中国大陆、香港、澳门和台湾)所有适应症的开发和商业化的权益。Trilaciclib主要用于治疗小细胞肺癌(SCLC)或部分其他实体瘤患者因化学治疗诱导的骨髓抑制。根据弗若斯特沙利文的资料,中国小细胞肺癌发病率由2015年的11.81万例增至2019年的13.43万例,预期2024年将达到15.61万例,预示着日益增加的医疗需求。鉴于化学治疗是小细胞肺癌最常用的治疗方案,而骨髓抑制是化学治疗的主要副作用之一,可以预见Trilaciclib将受益于日益增长的骨髓抑制治疗药物市场需求。

Trilaciclib通过将造血干细胞和祖细胞短暂维持于细胞周期的G1期,有效保护骨髓干细胞免受化学治疗引致的损伤,同时保护白细胞、红细胞和血小板。在美国进行的三项随机、双盲、安剂对照临床试验中,在化学治疗前给小细胞肺癌患者使用Trilaciclib,在减轻感染、中性粒细胞减、贫血和疲劳等风险方面有一定的疗效,并且基于该临床试验结果,Trilaciclib被美国FDA认定为突破性疗法。2020年6月,G1已经向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了新药申请(NDA),先声药业预计将于2021年第三季度启动Trilaciclib的中国I期临床试验。除了在小细胞肺癌中应用,Trilaciclib也显示了显著改善转移性三阴性乳腺癌的总体生存期潜力,并作为I-Spy2试验的一部分开始了乳腺癌新辅助化疗的研究。

在PD-1/PD-L1药物领域,根据弗若斯特沙利文的资料,中国2020年市场有望达到138亿元,并将在2024年达到819亿元。虽然市场庞大,但截至2020年6月30日,中国已有八种PD-1/PD-L1单克隆抗体上市销售,三种单克隆抗体提交上市申请,另有超过十款产品处于临床Ⅲ期研究,优势适应症竞争相当激烈。

2020年3月,先声药业与江苏康宁杰瑞及思路迪医药签订合作协议,获得KN035 (Envafolimab)在中国所有肿瘤适应症的独家推广权利。KN035目前正在开展胆道癌的III期临床试验,作为一款具有显著差异化优势的PD-L1抑制剂,KN035可以通过皮下注射给药,同时也有望成为全球首个皮下注射的PD-L1单抗。KN035 预期在2020年下半年递交新药上市申请,2021年有望在中国获批。相较于其他竞争产品,作为皮下注射的KN035,其患者覆盖面更广,对于不愿、不便或不能静脉给药的肿瘤患者,KN035无疑将是一种新的选择,极大提高患者的依从性,尤其院外患者的依从性。此外,KN035采用独特的抗体分子设计,临床剂量仅为其他PD-L1单抗的一半左右,却拥有类似的疗效与安全性。

2020年ASCO会议披露的结果显示,在dMMR/MSI-H晚期实体瘤总体人群中,KN035经确认的ORR为34.0%,先前接受氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊利替康治疗的结直肠癌患者中ORR为54.2%;联合FOLFOX作为晚期胃癌/胃食管交接肿瘤一线能够与先声药业在研的仑伐替尼等仿制药联合应用,打造产品互补组合,进一步提升在肿瘤疾病的市场份额。

脑卒中是主要的中枢神经系统疾病之一,也是重要的致死性疾病,具有高发病率、高致残率、高死亡率和高复发率的特点。在中国,脑卒中患者在2019年达到15.9百万例,预期将以4.5%的年复合增长率由2020年的16.6百万例继续增至2024年的19.8百万例,这表明市场对相关药品的需求也将不断增长,市场潜力巨大。

神经保护剂通过阻断缺血级联反应各个环节来减轻脑缺血后脑细胞坏死,可以挽救缺血半暗带脑细胞。我国实际临床工作中采用神经保护剂治疗急性脑梗死非常普遍,但至今尚缺乏公认的神经保护剂。先声药业的先必新通过将依达拉奉和右莰醇以4:1的配比组合而成,具备在清除自由基、抗炎以及改善血脑屏障通透性等方面的多重作用机制,并通过超千人的随机、双盲、阳性对照、头对头临床研究,证实了先必新较依达拉奉单药注射液的显著临床优势,并大幅度将现有治疗窗从24小时延长至48小时。或许基于此,先声药业开展了一种依达拉奉和右莰醇的固体制剂研究——Y-2舌下片。

无论是依达拉奉还是先必新,目前均未注射液形式。而在中国,急性缺血性脑卒中约占脑卒中的70%,在时间窗内开展静脉溶栓治疗(6h)及血管内治疗(取栓)等是目前最有效的救治措施。然而,我国缺血性脑卒中患者从发病到医院的平均时间为20.0小时,发病3小时内到医院的患者比例仅为21.3%,能够接受溶栓治疗的更是低至1.9%。虽然先必新已经将治疗窗从24小时延长至48小时,但是由于其为注射液,仍存在一定的给药限制。而Y-2舌下片则不同,可以实现快速给药,在发病第一时间便可以给与保护,更加无须专业人员操作,方便迅捷,对于后续卒中的治疗无疑具有重要意义。

脑水肿则是急性缺血性脑卒中的严重临床并发症,由于脑细胞内或细胞外空间中液体的过多积聚,而导致的一种可以危及生命的脑部肿胀。中国临床严重脑水肿的发病率在2019年达到677,500例。水通道蛋白4(AQP4)抑制剂是治疗和控制脑水肿的潜在选择,水通道蛋白是生物细胞膜上的一种膜蛋白,主要促进水在细胞之间的运输,而水通道蛋白的一种亚型AQP4则对脑液的调节作用最大。AQP4抑制剂通过降低AQP4的表达水平,从而治疗和控制脑水肿。

SIM-307是先声药业与Aeromics合作开发的first-in-class药物,全球尚无相关产品获批,国内也无AQP4抑制剂的研究。先声药业的AQP4抑制剂已经处于pre-IND阶段,并计划于2021年在中国启动I期临床试验。

自身免疫性疾病主要是由于免疫系统错误地攻击人体自身的组织和器官造成的。自身免疫性疾病患者的身体机能受损,生活质量、劳动能力和社会参与度均有所下降,患者需要细致的护理以及持续和昂贵的药物治疗,从而给患者本人、看护者和整个社会造成沉重的负担。

随着自身免疫性疾病患病率的增加,中国相关药物的销售收入由2015年的人民币98亿元增至2019年的人民币162亿元,预期2020年至2024年将以27.2%的年复合增长率快速增长,2024年将达到人民币532亿元。

先声药业在自身免疫疾病领域目前布局主要布局了三种药物,用于治疗银屑病的SIM-335、艾拉莫德以及URAT1抑制剂SIM-295。艾拉莫德作为上市产品,主要进行的是新适应症的拓展,安全性已经得到确证,一旦疗效确认,或将有望成为这三款药物中迅速放量的商业化产品。

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